Podsumowanie badań ME / CFS 2018

Rok 2018 był kluczowy dla badań ME / CFS, w którym wydano ponad 200 publikacji dotyczących konkretnie różnych aspektów ME / CFS. Podstawową pracę wyłonili wybitni naukowcy z biomedycyny na całym świecie, wykorzystując nowe, zaawansowane technologie i strategie analizy, aby pogłębić nasze zrozumienie prezentacji choroby, patofizjologii i skutecznych metod leczenia. Od zaawansowanego neuroobrazowania po scharakteryzowanie dysfunkcji komórek odpornościowych, prace wykonane w tym roku zdecydowanie sytuują ME / CFS w dziedzinie chorób neuroimmunologicznych.

Raporty z ubiegłego roku obejmują szeroki zakres dziedzin, ukazując fizjologiczny i biochemiczny charakter choroby oraz opisując unikalne elementy doświadczenia ME / CFS, takie jak złe samopoczucie po wysiłku i piętno społeczne. Co ważne, w tym roku przeprowadzono testy kliniczne środków biochemicznych i technik immunomodulacyjnych, a także znaczną ponowną analizę obalenia poprzednich prób terapii zakorzenionych w paradygmacie psychosomatycznym. Kompleksowe profilowanie molekularne ułatwiające identyfikację biomarkerów i nowych celów terapeutycznych zbliżyło tę dziedzinę do perspektywy obiektywnych środków diagnostycznych i nowych badań klinicznych.

Ten post zawiera podsumowanie najważniejszych dziedzin z badań ME / CFS i krótko opisuje wiele podstawowych artykułów badawczych opublikowanych w ubiegłym roku. Interaktywna wersja graficzna tego streszczenia jest również dostępna w SMCI.

NEUROLOGIA

Rok 2018 był szczególnie dobrym rokiem dla neuroobrazowania, z mnóstwem badań wdrażających nowoczesne technologie i wykorzystujących wyrafinowane techniki analizy do oceny stanów zapalnych, strukturalnych i czynnościowych zaburzeń neurologicznych. Wobec braku dostępu do biorepozytorium mózgu pacjenta badacze zgłębili zakres, w jakim nieprawidłową aktywność można wykryć za pomocą nieinwazyjnych technik, i uzyskali znaczące wyniki, które ostatecznie sugerują dysfunkcję neurologiczną w patofizjologii choroby ME / CFS. Podsumowując, opracowana praca stanowi niezwykłą demonstrację zmienionej struktury neurologicznej i funkcji w mózgach pacjentów z ME / CFS, co konsekwentnie dowodzi fizjologicznych podstaw zgłaszanych przez pacjentów zaburzeń poznawczych i dysfunkcji autonomicznych przy użyciu obiektywnych miar.

Zinn i in. byli w stanie rozpoznać różnice w aktywności neurologicznej za pomocą elektroencefalogramu (EEG), testu rejestrującego wzorce elektryczne w mózgu.

Nakatomi i in. zaobserwowano rozległe zapalenie neurologiczne związane z nasileniem objawów poprzez skan topografii emisji pozytronowej (PET).

Według funkcjonalnego MRI (fMRI), Boissoneault, i in. i Shan i in. zmierzona zmniejszona łączność funkcjonalna (wzór interakcji między obszarami mózgu).

Barnden i in. odkrył deficyty w przewodnictwie nerwowym w pniu mózgu pacjentów z CFS (Fukuda), sugerując, że w tym regionie może wystąpić kompensacyjny wzrost mieliny („izolacji” wokół neuronów) i upośledzać funkcję mózgu.

Staud i in. ocenił różnice w różnicach w mózgowym przepływie krwi po zadaniu wysiłku poznawczego u osób z ME / CFS w porównaniu ze zdrowymi kontrolami.

Boissoneault i in. stwierdzono, że mózgowy przepływ krwi i zmienność rytmu serca (różnice w czasie między uderzeniami serca) są odwrotnie skorelowane z poziomami zmęczenia.

Sevel i in. przetestowano skuteczność platformy uczenia maszynowego w wykrywaniu neurologicznych nieprawidłowości strukturalnych w ME / CFS.

Kimura i in. mierzyły nieprawidłowości mikrostrukturalne w mózgach pacjentów za pomocą MRI, zwracając uwagę na znaczne zmniejszenie fizycznych wskaźników neurologicznych w określonych regionach w stosunku do zdrowych kontroli.

Rowe i in. zidentyfikowano kilku pacjentów z ME / CFS, których zwężenie kręgosłupa szyjnego (ucisk rdzenia kręgowego szyjnego) przyczyniło się do ich objawów, na co wskazuje poprawa po operacji korekcyjnej. Seria przypadków podkreśla znaczenie dokładnego badania neurologicznego pacjentów w tym stanie.

Odnosząc się do hipotezy Naviaux, że ME / CFS może obejmować procesy zachodzące w autyzmie oraz fakt, że obie choroby dzielą objawy centralnego uczulenia (zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym, które powodują przewlekły ból), Bileviciute-Ljungar i in. mierzył cechy autyzmu w kohorcie CFS, ale nie zaobserwował podwyższonego odsetka cech autystycznych.

Nilsson i in. przetestował agonistę receptora dopaminy i serotoniny (-) - OSU6162 w badaniu klinicznym i stwierdził korelacyjną, ale nieznaczną poprawę zgłaszanego zmęczenia, szczególnie w podgrupie otrzymującej leki przeciwdepresyjne.

IMMUNOLOGIA I MIKROBIOME

Badania immunologiczne okazały się w tym roku najbardziej aktywnym obszarem badań ME / CFS. Badania obejmowały szeroki zakres, od podstawowego profilowania i prowadzenia biomarkerów, poprzez ukierunkowane oceny kontrolne określonych mechanizmów, po próby kliniczne. Co ważne, wiele wysiłków obejmowało analizy stratyfikacji w celu rozpoznania podgrup pacjentów za pomocą obiektywnych miar i powiązania ich z konkretnymi objawami. W oparciu o przełomowe doniesienia z poprzednich lat dotyczące autoimmunizacji w ME / CFS, liczne badania koncentrowały się na wykrywaniu autoprzeciwciał i usuwaniu terapeutycznym. Dogłębna charakterystyka rozkładu i właściwości funkcjonalnych wielu typów komórek odpornościowych (T, B, NK i czerwonych krwinek) ujawniła spektrum nienormalnych zjawisk zachodzących we krwi ME / CFS, w tym podwyższoną podatność na śmierć komórkową, nieprawidłowe częstotliwości niektóre podzbiory komórkowe i upośledzona obfitość białek kluczowych dla kluczowych funkcji komórkowych. Poszukiwanie różnic w czynnikach rozpuszczalnych krążących we krwi również dostarczyło dowodów aktywacji immunologicznej. Wysokoprzepustowe mapowanie sygnatur epigenetycznych, RNA, egzosomów i mikrobiomów dodano do fundamentalnego profilowania stanu chorobowego ME / CFS w celu potencjalnej identyfikacji biomarkerów. Zbadano również wpływ zdarzeń immunomodulacyjnych, takich jak zakażenie wirusowe i szczepienia, na występowanie ME / CFS.

Scheibenbogen i in. przeprowadził małe badanie u pacjentów po zakażeniu z podwyższonym autoprzeciwciałami przeciwko receptorom β2-adrenergicznym, stosując technikę zwaną immunoadsorpcją, w której przeciwciała IgG są usuwane z krwi. Autorzy zmierzyli zmniejszoną pamięć komórek B, komórek plazmatycznych i autoprzeciwciał. 7/10 pacjentów zgłosiło krótkoterminową i 3/10 długoterminową poprawę objawów po zabiegu.

Günther i in. zastosowali obiektywne podejście do zbadania krajobrazu swoistości przeciwciał u pacjentów z ME / CFS, identyfikując unikalną sygnaturę, która odróżnia pacjentów od zdrowych kontroli.

Rekeland i in. retrospektywnie przeanalizowała surowicę pacjentów z badania rytuksymabu w celu zmierzenia poziomu przeciwciał i przeciwciał przeciwlekowych (które blokowałyby jego aktywność) u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie i tych, którzy nie zrobili tego w celu ustalenia, czy czynniki te wpłynęły na wyniki. Stężenie rytuksymabu we krwi pacjentów nie różniło się między osobami reagującymi i nie reagującymi oraz nie znaleziono przeciwciał przeciwlekowych. Ponadto pacjenci wykazywali zmniejszoną liczbę komórek B, co wskazuje, że lek był skuteczny.

Podsumowując obserwacje z 1987 roku przy użyciu nowoczesnych technik, Saha i in. wykazał zmniejszoną zdolność erytrocytów (czerwonych krwinek, które dostarczają tlen do tkanek) od pacjentów z ME / CFS, aby być elastycznymi i pozostać nienaruszonymi podczas przechodzenia przez małe przestrzenie. Zjawisko zmniejszonej odkształcalności obserwuje się również w sepsie oraz w chorobach z zaburzeniami czynności naczyń, takich jak cukrzyca. Chociaż całkowite wysycenie tlenem i hemoglobina wydają się odpowiednie u pacjentów, to badanie sugeruje, że ich erytrocyty mogą być bardziej podatne na uszkodzenia, gdy przechodzą przez dokładne małe naczynia włosowate w tkankach obwodowych.

Eaton i in. przedstawił dowody na hamujący wpływ rytuksymabu na komórki naturalnych zabójców (NK) w wysokich dawkach in vitro, sugerując ostrożność przy jego stosowaniu, szczególnie u pacjentów z istniejącą dysfunkcją komórek NK.

Rivas i in. udokumentowano niższe częstotliwości regulacyjnych komórek T (które hamują autoimmunizację), niższe poziomy związanego z opryszczką receptora proliferacyjnego, NKG2C, na komórkach NK i wyższe częstotliwości podzbioru komórek NK wytwarzających cytokiny.

Cabanas i in. zaobserwowano zmniejszoną funkcję kanału jonowego TRPM3 w komórkach NK od pacjentów ME / CFS, wykazując upośledzenie czynnościowe tych komórek.

Opierając się na ich wcześniejszych pracach wykazujących podwyższoną ekspresję CD24, białka sygnałowego wyrażanego na komórkach B, w komórkach B pacjentów z ME / CFS, Mensah i in. ustalono, że komórki B wykazujące ekspresję CD24 były bardziej obfite u pacjentów niż w grupie kontrolnej i miały większą skłonność do szybkiego umierania po ekspozycji na immunologiczną prowokację.

De Meirleir i in. przeprowadzili retrospektywną analizę testów laboratoryjnych u pacjentów z ME, identyfikując poziomy markerów odpornościowych CD14, PGE2 i IL-8 w surowicy jako czynniki odróżniające pacjentów od zdrowych kontroli.

Uhde i in. przeszukali krew dużej i surowej grupy pod kątem poziomów białka C-reaktywnego, markera aktywacji immunologicznej, ale nie stwierdzono istotnych różnic w porównaniu z kontrolami, w przeciwieństwie do podwyższonych poziomów obserwowanych u pacjentów z boreliozą.

Nguyen i in. zidentyfikowano dwie podgrupy pacjentów z ME / CFS stratyfikowanych według poziomów noradrenaliny, zauważając, że osoby z niższymi poziomami doświadczyły większego zmęczenia i miały wyższy poziom genów immunologicznych C-reaktywnych białek i TGF-β, podczas gdy osoby z wyższą noradrenaliną wykazywały modulację w autonomicznych zestawach genów.

Roerink i in. próbował powtórzyć wyniki podwyższonego TGF-β we krwi pacjenta, ale odkrył, że różnice w technicznym przetwarzaniu próbek zmieniają ten pomiar, czynnik potencjalnie wyjaśniający rozbieżne ustalenia we wcześniejszych badaniach cytokin.

Castro-Marrero, i in. zidentyfikował konsekwentnie niski poziom kwasów tłuszczowych omega-3 u pacjentów z ME / CFS, co sugeruje stan prozapalny i ryzyko sercowo-naczyniowe.

de Vega i in. byli w stanie rozróżnić różne podtypy pacjentów z ME / CFS według wzorów metylacji (miara aktywacji genów) w komórkach odpornościowych, łącząc te profile z konkretnymi objawami.

Trivedi i in. przeprowadził badanie epigenetyczne, w którym zidentyfikowano wzorce metylacji DNA w ME / CFS odzwierciedlające ekspresję genów zaangażowanych w aktywację układu odpornościowego.

Yang i in. stwierdzono, że ekspresja trzech niekodujących RNA, o których wiadomo, że są również indukowane przez wrodzoną aktywację immunologiczną, jest podwyższona we krwi pacjentów, z których dwa są skorelowane z ciężkością choroby.

Castro-Marrero, i in. badali przydatność pęcherzyków pozakomórkowych (małych paczek treści komórkowych krążących we krwi), które służą jako dyskryminujący biomarker w małej grupie ME / CFS, stwierdzając, że są one liczniejsze, ale mniejsze niż kontrole.

Mandarano i in. stwierdzono nieznacznie zmniejszoną różnorodność flory jelitowej i nieznacznie zwiększone gatunki grzybów w jelitach małej kohorty ME / CFS.

Wang i in. zidentyfikowano różnice w doustnych profilach mikrobiomów pacjentów z CFS w porównaniu ze zdrowymi kontrolami.

Rajeevan i in. poinformowali o wynikach dużego badania CDC, które wykazało, że komórki we krwi pacjentów z ME / CFS, a zwłaszcza u kobiet po 45. roku życia, mają znacznie krótsze telomery (odcinki DNA na końcach chromosomów), co jest miarą przedwczesnego starzenia się.

W prospektywnym badaniu młodzieży po ostrej infekcji EBV Pedersen i in. odkrył, że zmęczenie 6 miesięcy po infekcji wiąże się z wrażliwością sensoryczną, bólem i zmniejszoną liczbą kroków dziennie.

W obszernej retrospektywnej analizie wyników po szczepieniu przeciw HPV u nastolatków, Schurink-Van’t Klooster i in. nie stwierdzono znaczącego wzrostu wskaźnika trwałego zmęczenia ani CFS po szczepieniu.

POZA ZWALCZANIEM

Prace wygenerowane w tym roku pozwoliły wyraźnie skupić się na PEM jako krytycznie definiującej cechy ME / CFS. Kompleksowa charakterystyka zgłaszanych przez pacjentów doświadczeń w zakresie PEM doprowadziła do opracowania nowego oprzyrządowania do pomiaru jego cech, zapewniając krytycznie potrzebne zasoby do metod doboru kohorty badawczej i wyników zgłaszanych przez pacjentów w przyszłych badaniach klinicznych. Próby pomiaru różnic w obiektywnych czynnikach biologicznych po wysiłku dały dowody aktywacji immunologicznej odpowiadające raportom pacjentów o PEM.

Moneghetti i in. zidentyfikowali podwyższone poziomy kilku zapalnych cytokin, które odróżniają pacjentów od dopasowanych siedzących mechanizmów kontrolnych 18 godzin po próbie wysiłkowej, implikując proces zapalny niezależny od odkażania.

Polli i in. stwierdzono powiązania między wskaźnikiem aktywacji układu odpornościowego a zgłaszanym przez pacjenta bólem po testach wysiłkowych u pacjentów, a nie u zdrowych osób kontrolnych.

Chu i in. przeprowadził analizę ilościową opisów objawów doświadczanych przez pacjentów po wysiłku w celu dalszego zdefiniowania doświadczenia PEM.

Jason i in. przeprowadził badanie doświadczeń pacjentów z PEM i opracował nowy kwestionariusz, aby ocenić szerokość, nasilenie i czynniki wywołujące te objawy. Odkryli, że czas wystąpienia PEM po wysiłku, rodzaj wyzwalacza oraz liczba i czas trwania objawów są skorelowane z ogólnym funkcjonowaniem fizycznym, co pokazuje, że u poważnie niepełnosprawnych pacjentów występuje poważniejszy PEM.

Metaanaliza Browna i in. ujawniono, że PEM jest unikalny dla pacjentów z ME / CFS w porównaniu z kontrolnymi badaniami, a zatem jest cechą charakterystyczną choroby.

METABOLICZNY

Ostatnie badania pokazują powstający konsensus w sprawie zaburzeń w różnych szlakach metabolicznych u osób z ME / CFS, co wskazuje na stan hipometaboliczny. Nowsze dowody wskazują na nieprawidłowości w szlakach lipidowych i aminokwasowych, a także na zakłócenia w energii, stres oksydacyjny, nukleotyd, azot i metabolizm hormonów. Badacze zbadali również hipotezę, że dysfunkcja metaboliczna w komórkach odpornościowych może powodować problemy z funkcjonowaniem układu odpornościowego u pacjentów z ME / CFS.

W nadchodzącej analizie danych z czterech badań metabolomicznych (zestaw danych z partnerstwa z SMCI, Armstrong i wsp. (2015), Naviaux i wsp. (2016), Germain i wsp. (2017)) stwierdzono, że różnice między metabolitem poziomy u pacjentów i kontroli były bardzo spójne we wszystkich badaniach. Co ważne, badacze nie byli w stanie podzielić pacjentów na podgrupy na podstawie danych metabolitów, co sugeruje, że chociaż mogą istnieć podgrupy w odniesieniu do innych aspektów choroby, brak możliwych do zidentyfikowania podgrup na podstawie poziomów metabolitów wskazuje, że może być coś zasadniczo innego w metabolizm wszystkich osób z ME / CFS.

Wykorzystanie hodowli komórek mięśniowych in vitro do dalszego badania defektów metabolicznych w ME / CFS, Brown i in. odkryli, że na poziomy ATP nie miało wpływu leczenie metforminą w celu zwiększenia wychwytu glukozy, ale stwierdzili, że ogólne poziomy ATP były niższe u pacjentów niż u osób kontrolnych.

Nagy-Szakal i in. porównano metabolity krwi z profilami mikrobiomów kału i objawami klinicznymi IBD, aby zidentyfikować profile metaboliczne, które odróżniają pacjentów od zdrowych kontroli, a także pacjentów z IBD lub bez.

AUTONOMICZNY, OBIEGOWY I ENDOKRYNA

Szereg badań testów posturalnych badał naturę nietolerancji ortostatycznej i niedociśnienia naczyniowego w ME / CFS, ilustrując różnice, które odróżniają pacjentów z ME / CFS od innych chorób przewlekłych związanych z zaburzeniami ortostatycznymi. Badania snu ujawniły dowody dysfunkcji autonomicznej, a badania endokrynologiczne wykazały obniżony poziom tarczycy i wrażliwość na kortyzol.

Rasouli i in. poinformowali, że pacjenci z CFS mieli trudności porównywalne z pacjentami z fibromialgią w utrzymaniu postawy stojącej.

Serrador i in. odkryli, że zdolność równowagi była osłabiona w stosunku do kontroli i skorelowana ze stanem funkcjonalnym, ale nie psychicznym u pacjentów z CFS, oraz że u osób z współistniejącą fibromialgią wykazano dalsze zmniejszenie funkcji przedsionkowej.

Miwa i in. zaobserwowano znacznie upośledzone wyniki w 10-minutowych testach tolerancji siedzącej i stojącej u pacjentów z ME, w szczególności sugerując brak równowagi jako bardziej znaczący wpływ nietolerancji ortostatycznej niż POTS.

Kontrastujące wcześniejsze badania sercowo-naczyniowe, Bozzini i in. wykrył znacznie podwyższoną częstość niedociśnienia u pacjentów z CFS.

Richardson i in. wykazał zdolność ważonego testu czasu stania do zidentyfikowania dotkliwości ME / CFS.

van Campen i in. zbadał dane z pierwszych 10 minut 20-minutowego testu tabeli przechyłu, aby ustalić, czy test o krótszym czasie trwania może dokładnie zidentyfikować POTS u pacjentów z ME / CFS, ale stwierdził, że skrócone testowanie (mniej niż 10 minut) nie jest wystarczające.

Roma i in. stwierdził, że do dokładnego zdiagnozowania POTS wymagane są pełne 10 minut stania, i stwierdził, że dodatkowy 2-minutowy pomiar tętna po postoju jest szczególnie skuteczny w rozpoznawaniu stanu.

Cambras i in. mierzył zmniejszoną aktywność i nocną temperaturę skóry u pacjentów z ME / CFS, ale nie zaobserwował znaczących różnic we wzorach rytmu dobowego.

Orjatsalo i in. wykrył wyższe ciśnienie krwi i współczulną aktywność nerwową podczas snu, a także niższą aktywność przywspółczulną podczas głębokiego snu niż kontrole EKG.

Castro-Marrero, i in. stwierdzono, że ból, dysfunkcja autonomiczna, niska jakość życia wiążą się z niską jakością snu w dużej grupie.

Ruiz-Núñez, i in. obserwowano konsekwentnie niską aktywność hormonu tarczycy T3 w dużej grupie CFS.

Lynn i in. odkrył, że komórki krwi od pacjentów z ME / CFS wykazywały zmniejszoną produkcję cytokin zapalnych i zmniejszoną wrażliwość na sygnał receptora glukokortykoidowego przez hormony steroidowe w porównaniu z siedzącymi zdrowymi osobami kontrolnymi i pacjentami Sjogrena.

FUNKCJA I JAKOŚĆ ŻYCIA

Kilka badań u dorosłych i młodzieży wykazało ilościowo głęboki poziom osłabienia, niską jakość życia i wpływ piętna społecznego doświadczanego w ME / CFS w porównaniu z innymi chorobami powodującymi inwalidztwo. Testowano nowe oprzyrządowanie w celu wykrycia zmniejszonego poziomu aktywności i doświadczenia stygmatyzacji, a także zbadano powiązanie różnych objawów z poziomem upośledzenia czynnościowego.

Kingdon i in. stwierdzono, że pacjenci z ME / CFS są bardziej niepełnosprawni niż ci ze stwardnieniem rozsianym.

Knight i in. odkryli, że młodzież z CFS ma gorszą jakość życia, wyniki w nauce i wyższą nieobecność w szkole niż ich zdrowi rówieśnicy.

Gleason i in. ocenił skuteczność kilku skal aktywności w identyfikowaniu progów zmniejszonej aktywności, które odróżniają pacjentów od kontroli.

Strand i in. wykazał związek między bólem a ograniczonym funkcjonowaniem fizycznym i jakością życia w dobrze scharakteryzowanej grupie.

McManimen i in. wykazał związek myśli samobójczych i depresji z nieistotnymi interakcjami społecznymi, wskazując, że piętno choroby może przyczyniać się do złego stanu zdrowia psychicznego u niektórych pacjentów z ME / CFS.

Terman i in. wygenerowali skalę do pomiaru piętna społecznego doświadczanego przez pacjentów z ME / CFS i stwierdzili, że doświadczają wysokiego poziomu piętna, w tym przypisywania swojej choroby przyczynom psychologicznym i prowadzącego do wyobcowania społecznego.

CBT i GET

Rok 2018 przyniósł zestawienie literatury określającej skuteczność terapii poznawczo-behawioralnej (CBT) i terapii ćwiczeń stopniowanych (GET) jako metod leczenia ME / CFS. Ponowna analiza wielu badań CBT i GET wykazała poważne błędy w podejściach autorów badania, wybranych pomiarach wyników i braku zgłoszenia szkód, tym samym podważając ich twierdzenia o skuteczności leczenia. Te analizy reanalityczne i liczne towarzyszące im opinie są kluczowym krokiem w zrównoważeniu skali bazy literatury dotyczącej tych potencjalnie szkodliwych terapii i obaleniu narracji psychosomatycznej, która zdominowała literaturę ME / CFS od dziesięcioleci. Ich publikacja zapoczątkowała także bieżący przegląd i modyfikacje zaleceń klinicznych nadawanych przez kilka dużych jednostek edukacji klinicznej.

Sunnquist i in. ustalili, że pacjenci spełniający bardziej rygorystyczne definicje przypadków wykazują słabszy związek między aktywnością a upośledzeniem, co sugeruje niespójność z poznawczym modelem behawioralnym, że przekonania pacjentów o chorobie i uwarunkowania prowadzą do ich zmęczenia.

W ponownej analizie oryginalnych danych z badania PACE Wilshire i in. wykazali, że terapie CBT i GET przyniosły jedynie niewielkie efekty w subiektywnych doniesieniach trwających krócej niż 2 lata i niskim wskaźniku powrotu do zdrowia, w przeciwieństwie do tego, co pierwotnie zgłaszali autorzy badania.

Ponowna analiza próby FatigGo autorstwa Vink i in. wykazali, że autorzy badania odrzucili obiektywne miary aktywności w swoich wynikach, co pokazuje, że CBT było nieskutecznym leczeniem.

Broadbent i wsp. Pilotażowe badanie aktywności wodnej we własnym tempie u 11 pacjentów wykazało poprawę kilku parametrów fizycznych oraz zmniejszenie zmęczenia i bólu bez zaostrzenia objawów, co wskazuje, że aktywność fizyczna o niskiej intensywności może przynieść korzyści fizyczne.